Melatoniin - unehäirete ravis

Unehäirete leevendamiseks kirjutatakse kõige sagedamini välja bensodiasepiini ja mitte-bensodiasepiini tüüpi uinuteid, millel on aga mitmeid kõrvaltoimeid, näiteks sõltuvuse ja tolerantsuse ning anterograadsete mäluhäirete teke, motoorse võimekuse vähenemine, tasakaaluhäired jne. Seepärast on tekkinud vajadus efektiivse ja ohutu unerohu järele primaarse insomnia ravis (2).

Füsioloogiast on teada melatoniini ööpäevase rütmi reguleerimise ja une soodustamise võime, ent ka krambivastane, anksiolüütiline ja antioksüdantne toime, mis on viinud teadlasi melatoniini uurima kui potentsiaalset ravimit peamiselt tsirkadiaanrütmihäiretega ja uinumisraskustega patsientide ravis (3; 4).

Euroopa Liidu turule tuli eelmisel aastal täiesti uut tüüpi uinuti – pikatoimeline melatoniin. Ka varem on maailmas ja Eestis melatoniini kasutatud, kuid see on olnud kas lühitoimeline ravim või toidulisandite kategoorias. Kas tegemist on paljutõotava ja efektiivse ravimiga, näitab aeg. Osaliselt võib paralleele küll tõmmata ka varasematest uuringutest lühitoimelise melatoniiniga. Kahjuks pole nende uuringute metoodika omavahel võrreldav, mistõttu ka nende põhjal tehtud metaanalüüside tulemused on vastukäivad.

Artikkel on ajendatud küsimusest, kas eksogeenne melatoniin võiks olla alternatiiviks traditsioonilistele uinutitele, ning kui jah, siis kas saab esile tuua patsientide rühmi, kelle puhul ravim toimib efektiivsemalt. Enne eksogeense melatoniini juurde asumist peatume aga endogeense melatoniini tähtsusel une füsioloogia kujundamises ning unetuse epidemioloogial ja klassifi katsioonil.

Une füsioloogia ning melatoniini roll selles

Unetsükkel koosneb pindmisest unest, süvaunest (mitte-REM I–IV) ja unenägude unest (REM). Õhtu poole on ülekaalus süvauni, mis on vajalik organismi füüsiliseks taastumiseks, hommiku poole aga unenägude uni, mis taastab vaimset tasakaalu. Suguhormoonid aktiveerivad käbinääret tootma melatoniini. Süvaune ajal suureneb testosterooni ja kasvuhormooni sisaldus. Hüpofüüsi hormoonid omakorda pärsivad süvaune ajal neerupealisekoore hormoone. Oluline on eelkõige täisväärtusliku une aeg, mil süvaund ja unenägude und on kumbagi umbes 20% (5; 6).

Peamised füsioloogilised protsessid (une-ärkveloleku rütm, kehatemperatuur, hormoonide produktsioon, südame löögisagedus, vererõhk jm) alluvad tsirkadiaantsüklile, mis inimesel on veidi pikem kui 24 tundi.

Endogeenne melatoniin on rasvlahustuv neurohormoon, mille rütmilist sekretsiooni käbinäärmest reguleerib nucleus suprachiasmaticus. Nimelt kantakse valgusretseptorite vahendusel närviimpulss reetinalt eesmisse hüpotalamusse ja nucleus suprachiasmaticus’esse mööda retinohüpotalaamilist trakti. Nucleus suprachiasmaticus’t ja käbinääret ühendavad tagasisidemehhanismidega multisünaptilised teed. Käbinäärmes vahendab melatoniini sünteesi norepinefriini vabanemine. Melatoniini vabanemine on peamiselt mõjutatud valguse ja pimeduse vaheldumisest: al- gab pimeduse saabudes, kulmineerub uneperioodi keskel kella 2 ja 4 vahel ning langeb öö teises pooles.

Melatoniini toime on vahendatud G-valkudega seotud retseptorite MT1, MT2 ja ka MT3 kaudu. MT1 ja MT2 asuvad peamiselt nucleus suprachiasmaticus’es ning neil on spetsiifiline roll une reguleerimises. MT3 asub aga lisaks perifeersetes rakkudes, kus tal on täita teised ülesanded (silmasisese rõhu ja põletikuprotsesside reguleerimine väikestes veresoontes) (4).

Unetus – epidemioloogia ja klassifikatsioon

Eesti Terviseuuringu andmetel oli 26%-l uuritutest vähemalt üks unetuse sümptom sageli või pidevalt. Naistel esines unetust ligi 1,7 korda sagedamini. Samas on ilmnenud, et terved vanemaealised magavad niisama hästi kui noored. Üldiselt on teada, et vanusega unehäired sagenevad ning hinnanguliselt kannatab insomnia all 1/3 üle 65aastastest. Unetus võib põhjustada depressiooni ja erinevaid kehalisi haigusi. Teisest küljest võib unetus olla tingitud ka vaimsetest või kehalistest haigustest. Enamasti ongi unetus sekundaarne,s.o kaasneb mõne häirega,või tuleneb elustiilist, st inimene on selle ise tekitanud (7).

Unetuse diagnoosimisel on eelkõige oluline inimese enda hinnang une kvaliteedile ja päevane toimetulek. Sageli ei korreleeru subjektiivne arusaam polüsomnograafi lise uuringu tulemusega (7). Kasutusel on Epworthi skaala, kus patsient saab kaheksale küsimusele vastates hinnata oma väsimust ning päevase unisuse taset (2).

Unehäirete klassifi katsioonis on levinud kolm peamist süsteemi: RHK-X, DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) ja ICSD (International Classifi cation of Sleep Disorders). Rahvusvaheline unehäirete klassifi katsioon 2005 on kõige detailsem. See on esitatud ka LegeArtise 2006. aasta novembri lisaväljaandes. Kuna meil saadava pikatoimelise melatoniini uuringutesse on kaasatud patsiendid primaarse insomniaga DSM-IV järgi, siis esitame kokkuvõtte primaarse insomnia diagnostilistest kriteeriumidest.

Primaarne insomnia on unehäire, mis pole tingitud meditsiinilistest, psühhiaatrilistest ega keskkonnateguritest. Peamine sümptom on uinumisraskus või mittekosutav uni vähemalt ühe kuu vältel. Unehäire põhjustab kliiniliselt olulist distressi või toimetulekuraskust. Unehäire ei teki üksnes narkolepsia, hingamishäirete, tsirkadiaanrütmi unehäirete või parasomnia ajal. Unehäire ei teki ka ainult teiste psüühikahäirete ajal (nt meeleoluhäired, deliirium) ega ole põhjustatud otseselt psüühikat mõjutavatest ainetest (ravimid, uimastite kuritarvitamine) ega muust haigusest. Primaarsed unehäired on:

1) düssomniad: primaarne insomnia, primaarne hüpersomnia, narkolepsia, hingamisega seotud unehäired, tsirkadiaanrütmi unehäired ja teisiti täpsustamata düssomniad;

2) parasomniad: uneärevus, unepaanika, uneskäimine ja teisiti täpsustamata parasomniad (8).

RHK-Xis vastavad primaarsetele unehäiretele mitteorgaanilised unehäired (F51). Juhime tähelepanu sellele, et RHKs on narkolepsia ja hingamisega seotud unehäired (uneapnoe) kodeeritud orgaaniliste unehäirete alla (G47).

Eksogeenne melatoniin– farmakoloogia

Eksogeense melatoniinina on ramelteon USAs 2005. aastast omas klassis esimene insomnia ravim. Sellele tõi lisa pikatoimeline melatoniin ELis 2007. aastal. Need ravimid on selektiivsed MT1/MT2 retseptorite agonistid (4). Nad ei seostu GABA-A retseptoritega, millele omistatakse anksiolüütilisi, müorelakseerivaid ja amnestilisi toimeid (9). Ramelteon imendub kiiresti ning saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni 1 tunniga, keskmine poolväärtusaeg on 0,8–2,6 tundi. Pikatoimelise melatoniini maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub täiskõhu korral 3 tunniga, vabanemine kestab 8–10 tundi ning elimineerumine metaboliitidena neerude kaudu 12 tunni jooksul. Biotransformatsioon toimub maksas ja on seotud tsütokroom P450 isoensüümidega CYP1A1 ja CYP1A2, mistõttu tuleb arvestada koostoimete tekkimist samaaegse kasutamise korral näiteks fl uvoksamiini, östrogeenide, kinoloonide, rifampitsiini ja karbamasepiiniga. Koos alkoholiga melatoniini toime väheneb ning teiste uinutite samaaegse kasutamise korral toime suureneb (8).

Metaanalüüsid lühitoimelise melatoniiniga

Eksogeenselt manustatavat melatoniini on uuritud selle ööpäeva rütmi reguleeriva ja hüpnootilise toime poolest, et kasutada seda võimalikus ravis tsirkadiaanrütmi unehäirete ja insomnia korral. Kliinilistes uuringutes on kasutatud doose 0,1–10 mg 30 minutit kuni 2 tundi enne magamaminekut.

Mitmed metaanalüüsid ja süsteemsed ülevaated on hinnanud melatoniini efektiivsust ning ohutust primaarsete unehäirete ravis. Kliinilist efektiivust on hinnatud järgmiste parameetrite põhjal: uinumise latentsiaeg (aeg, mis on kulunud voodisse heitmisest ehk tulede kustutamisest kuni magama jäämiseni), une efektiivsus (suhe voodis veedetud aja ning magamise vahel), järgmise päeva teovõime ja erksus.

Ühes metaanalüüsis, mis hõlmas 139 publitseeritud uurimust, on järeldatud, et melatoniin ei ole efektiivne enamiku primaarsete unehäirete ravis, kuigi leidub mõningast tõestust, et melatoniin on tõhus teatud hilinenud unefaasi sündroomide lühiajalises ravis. Samuti on järeldatud, et melatonin pole efektiivne enamiku sekundaarsete unehäirete lühiajalises ravis ega unehäirete ravis, mis on tingitud tsirkadiaanrütmihäiretest (vahetustega töö, ajavööndite vahetus). Hoolimata sellest on näidatud, et melatoniin on ohutu lühiajalise tarbimise korral (4).

Une latentsi vähendamist hilinenud unefaasi sündroomi korral näitas ka üks hilisem metaanalüüs, mis hõlmas 14 randomiseeritud kontrolluuringut (n = 279) (4; 10).

Teises metaanalüüsis, mis hõlmas 17 publitseeritud uuringut (n = 284), kuhu oli haaratud heterogeenne populatsioon tervetest vabatahtlikest ja erinevate psühhiaatriliste haigustega patsientidest, on järeldatud, et melatonin on tõhus, sest lisaks une latentsi vähendamisele paranes ka une efektiivsus.

Kuigi tõsiseid kõrvaltoimeid pole täheldatud, pole neid ka pikaajalisel tarvitamisel uuritud. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on lühiajalise kasutamise korral (3 kuud ja vähem) olnud võrreldavad platseeboga: peavalu, pearinglus, iiveldus, uimasus. Sama võib öelda pikatoimelise preparaadi kohta. Suured melatoniiniannused võivad põhjustada rohkem kõrvaltoimeid ning suurte dooside pikaajaline pruukimine võib viia ovulatsiooni pärssimiseni LH vähendamise läbi. Samal ajal on huvitav fakt, et ramelteon pole põhjustanud isegi kahekümnekordsetes soovitatud doosides sõltuvust ega käitumishäireid uuringus 14 patsiendiga, kelle anamneesis oli teada rahustite kuritarvitamine (4).

Hoolimata ulatuslikest uuringutest on kliinilised tulemused olnud vasturääkivad. See võib olla tingitud eksogeense melatoniini füüsikaliste, bioloogiliste ja farmakokineetiliste omaduste erinevusest: lühike poolväärtusaeg, aktiivne esmane metabolism ning seostumine mitmete melatoniini retseptoritega. Uuringuis on rakendanud ka erinevat metoodikat, mis puudutab melatoniini manustamise ajastatust, sagedust ja annust. Samuti on erinenud uuringutesse kaasamise ja unetuse hindamise kriteeriumid (4).

Melatoniin erinevates fookusrühmades

Melatoniin ning lapsed autismi ja aktiivsus-tähelepanuhäiretega

Eraldi on uuritud eksogeense melatoniini mõju unele, käitumisele, kognitiivsetele võimetele ja elukvaliteedile 6–12aastastel (n = 105), kel oli diagnoositud tähelepanudefitsiidi ja hüperaktiivsuse häire ning krooniline insomnia. Lapsed ei tarvitanud muid ravimeid. Tegemist oli randomiseeritud topeltpimeda platseebouuringuga, kus 4 nädala jooksul manustati vastavalt kehakaalule 3–6 mg melatoniini või platseebot. Tulemused: uinumine kiirenes 27 ± 48 minuti võrra melatoniiniga ning hilines 11 ± 37 minuti võrra platseeboga (p < 0.0001). Kogu uneaeg pikenes melatoniiniga 20 ± 62 minutit ja vähenes platseeboga 14 ± 51 minutit (p = 0.01). Ei ilmnenud olulist mõju käitumisele, kognitsioonile, elukvaliteedile ega tekkinud ka kõrvaltoimeid (11).

Teise uuringu andmete põhjal, kuhu oli kaasatud 107 autismi diagnoosiga 2–18aastast, kellest enamik tarvitas ka psühhotroopseid ravimeid, on järeldatud, et autistlikud lapsed taluvad melatoniini hästi ja see on neile ohutu. Annus varieerus 0,75–6 mg. Kliinilist vastust melatoniinile arvestati vanemate hinnangu põhjal ning jagati järgnevatesse kategooriatesse:

1) uni pole enam häirunud (27 last ehk 25%);

2) paranenud uni, aga jätkuv vanemate mure selle pärast (64 last ehk 60%);

3) uni on jätkuvalt peamine mure (14 last ehk 13%);

4) halvenenud uni (1 laps ehk 1%).

Ühe lapse puhul polnud kindlat vastust.

Kolmel lapsel tekkisid mõõdukad kõrvaltoimed, nagu hommikune unisus ja enurees. Samas ei täheldatud epilepsia diagnoosi korral krampide sagenemist ega ka esmakordsete epileptiliste hoogude teket (12).

Melatoniin ja dementsus

Selgitamaks melatoniini toimet dementsetel, tehti metaanalüüs, mille põhjal selgus, et kognitiivsed võimed ei paranenud, küll paranesid aga oluliselt teatud käitumismustrid ja afektiivsed sümptomid pikatoimelise melatoniini annusega 2,5 mg päevas, aga mitte annusega 10 mg päevas (13).

Melatoniin ja vaimsed puuded

Melatoniini toimet on uuritud ka kroonilise insomnia (kestusega üle 1 aasta) ravis vaimsete puuetega inimestel randomiseeritud topeltpimedas platseebouuringus 51 patsiendiga. Melatoniini manustati 4 nädalat ning tulemused saadi hooldajailt. Keskmine uinumisaeg vähenes 34 minuti võrra, une kestus pikenes 48 minuti võrra (14).

Melatoniin ja pimedad

Täielikult pimedatel on tsirkadiaanrütm häiritud, mis toob kaasa eluaegsed unehäired, päevase unisuse ning sooritusvõime vähenemise. Nende puhul on andnud melatoniini kasutamine hea tulemuse (15).

Kokkuvõte

Unehäired on üha sagenev probleem, mis vajab kindlasti õigeaegset sekkumist, seda enam, et unehäired kipuvad korduma ning kergesti võib tekkida suletud ring tingituna hirmust unetuse ja selle tagajärgede pärast. Enne ravimist tuleb aga täpselt selgitada häire tekkemehhanismi, sest unehäired ei ole kõik lihtsalt unehäired. Tihti piisab mittemedikamentoossetest võtetest ja unehügieeni, ent ka kogu päevarežiimi korrigeerimisest. Ise küsimus on, kas ravimite ordineerimise kõrval pöörame sellele ikka piisavalt tähelepanu. Kui ravimid ometi vajalikuks osutuvad, siis mida suurem on valik, seda parem.

Teada on, et unehäirete korral on melatoniini öine plasmakontsentratsioon langenud võrreldes normaalse unega, mistõttu on loodetud, et ravi eksogeense melatoniiniga võiks leevendada unetuse sümptomeid. Selles vallas on viimastel aastatel tehtud mitmeid uuringuid lühitoimelise melatoniiniga, kuid kahjuks on tulemused olnud vastukäivad. Sellegi poolest võib järeldada, et melatoniini on efektiivselt kasutatud tähelepanudefi tsiidiga hüperaktiivsetel ja autistlikel lastel ning tsirkadiaanrütmi unehäirete korral täiskasvanutel.

Lootust annavad kliiniliste uuringute tulemused pikatoimelise melatoniiniga, mis on näidanud ravimi efekti primaarse insomniaga eakatel unelatentsi lühendamisel, unekvaliteedi parandamisel ja ka ohutust. Samuti pole tal klassikalistele uinutitele ja rahustitele iseloomulikke kõrvaltoimeid ega sõltuvuse tekke ohtu. Need on alles esialgsed tulemused.

Omaette küsimus kõigi nende uuringute puhul on, kas statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga on oluline ka kliiniliselt. Loodetavasti ei jää ponnistused melatoniiniga viimaseks ning unehäirete ravimite nimekiri täieneb veelgi. Õnneks ongi teadlaste huviorbiidis juba agomelatiin, LY 156735 ja VEC-162 jt. Prekliinilised uuringud käivad. Jääme põnevusega ootama tulemusi.

Kasutatud kirjandus

1. Neurim Pharmaceuticals Ltd. Efficacy and safety of Circadin® 2 mg in the treatment of primary insomnia patients. www.clinicaltrials.gov.

2. Veldi M, Sinisalu V. Unehäired ja liiklusohutus. Eesti Arst Lisa 2007:2,14.

3. Debruyne C. Melatonin: neurobiological background and neuropsychiatric application in children. Dutch Journal of Psychiatry 2006;48,2:107–17.

4. Doghramji, K, MD. Melatonin and its receptors: A new class of sleep-promoting agents. Journal of Clinical Sleep Medicine Supplement to vol. 3, no. 5, 2007.

5. Sleep. Fundamentals od Nursing. The C.V.Mosby Co 1985:987–91.

6. Veldi M. Unehäirete mõju meeleolule, unehäirete ravi. Lege Artis Nov 2006 lisaväljaanne: 35.

7. Hion T. Ülevaade unetuse epidemioloogiast. Eesti Arst 2004;83(4):262-6.

8. Euroopa avalik hindamisaruanne. www.emea.europa.eu.

9. Ramelteon. Wikipedia. http://en.wikipedia.org.

10. Buscemi N et al. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2005;20:1151–8.

11. Van der Heijden KB, Smits MG, Van Someren EJ, Ridderinkhof KR, Gunning WB. Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; Feb;46(2):233–1.

12. Andersen IM, Kaczmarska J, McGrew SG, Malow BA. Melatonin for insomnia in chi ldren with autism spectrum disorders. J Chi ld Neurol 2008; Jan 8.

13.Jansen SL, Forbes DA, Duncan V, Morgan DG. Melatonin for cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006; Jan 25;(1):CD003802.

14. Braam W, Didden R, Smits M, Curfs L. Melatonin treatment in individuals with intellectual disability and chronic insomnia: A randomized placebo-controlled study. J Intellect Disabil Res 2008; Mar;52 (Pt 3):256–64.

15. Skene DJ, Arendt J. Circadian rhythm sleep disorders in the blind and their treatment with melatonin. Sleep Medicine 2007; vol. 8, issue 6, September:651–5.

Allikas: http://www.med24.ee/eesti/perearst/article_id-5173
Koostas Airi Hunt, 02.septembril, 2008.a.

Allikas: MTÜ Eesti Unemeditsiini Selts http://www.unemeditsiin.ee/?q=node/76